JTO：腫瘤及周邊正常組織的免疫浸潤，共同決定了早期肺癌的預后！

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眾所周知，腫瘤中有免疫細胞浸潤，是免疫治療起效的關鍵前提，像免疫治療效果較好的非小細胞肺癌（NSCLC），就是免疫浸潤狀態好的“熱腫瘤”；而免疫治療難以攻克的冷腫瘤，往往是缺少免疫細胞浸潤的“免疫沙漠”。

(資料圖片)

不過要想用免疫細胞浸潤狀態，提前預估免疫治療的效果，只盯著腫瘤“一畝三分地”里的情況可能還不夠。近期美國學者發表在知名期刊Journal of Thoracic Oncology上的一項最新研究就顯示：同時分析早期NSCLC患者的腫瘤及臨近正常組織，評估二者間的免疫細胞浸潤狀態差異，可以更好地預測患者預后，還有望在未來指導個體化的精準輔助治療[1]。

論文首頁截圖

既往分析胃癌患者的手術切除標本時，開展本次研究的貝勒大學醫學院團隊就發現，腫瘤及鄰近正常組織間的免疫細胞浸潤差異，對患者預后有提示價值，如果腫瘤內浸潤的免疫細胞還不如鄰近正常組織多，就與不良預后相關[2]。

假如這套結論對NSCLC也適用，那對于指導可手術切除的早期NSCLC術后輔助治療，就有著非常好的實用價值，畢竟NSCLC術后的復發轉移風險很高，制定個體化的輔助治療方案，才能真正把風險打壓下去。

為開展本次研究，研究團隊共分析了52例早期NSCLC患者的原發腫瘤及鄰近正常組織樣本對，基于對RNA測序數據的反卷積計算，評估免疫細胞的浸潤情況，并結合患者病歷資料分析預后相關性。

從免疫細胞計數來看，鄰近正常組織中的免疫細胞浸潤還要比腫瘤中更多一些，且數量優勢主要集中于CD8+T細胞、NK細胞、幼稚B細胞和髓系細胞，但免疫相關基因的表達差異極大，提示著二者大相徑庭的免疫微環境狀態。

免疫浸潤狀態差異圖

不過研究團隊發現，單獨分析腫瘤鄰近正常組織的免疫浸潤狀態，并不與患者總生存期（OS）直接掛鉤，但如果將鄰近正常組織的免疫浸潤狀態視作“標尺”，就有了臨床應用價值：

腫瘤與鄰近正常組織中浸潤的CD8+T細胞、NK細胞、幼稚B細胞和髓系細胞水平差異，均與患者OS顯著相關。以CD8+T細胞為例，腫瘤與鄰近正常組織中浸潤細胞數差距更大（正值），就與患者更好的預后相關，一部分患者可以實現至少7年的長生存，而差值較小的患者中位OS僅為約4年。

相關性圖表

研究者們基于上述數據，構建了三個不同的“免疫細胞浸潤差異評分模型”，發現同時分析腫瘤及鄰近正常組織，對預后的判斷價值也優于單獨分析腫瘤或正常組織，與患者OS的一致性指數（C-Index）可達0.844.

那么，腫瘤及鄰近正常組織的免疫細胞浸潤狀態差異，又受哪些因素影響呢？

首先要從免疫細胞自身找原因，對T細胞/B細胞表面受體豐度（TCR/BCR）進行的分析顯示，二者往往存在共同浸潤的傾向，但B細胞更多在腫瘤鄰近的正常組織中擴增。

其次則是NSCLC的具體組織學分型，特別是肺腺癌的5種不同亞型，也對應各不相同的免疫細胞浸潤狀態，鱗狀（lepidic）、乳頭狀和微乳頭狀癌的免疫細胞浸潤，特別是CD8+T細胞浸潤更多。

不同類型肺腺癌的免疫細胞浸潤狀態差異

總而言之，本次研究為如何利用免疫細胞浸潤狀態分析，預測早期NSCLC患者預后提供了一個非常好的開端，研究者們在論文中還表示，可以結合近年來研究較多的免疫細胞空間分布狀態，進一步豐富和細化對免疫細胞浸潤狀態的分析，用更全面的信息指導精準治療。

參考文獻：

[1]Cheng C, Nguyen T T, Tang M, et al. Immune infiltration in tumor and adjacent non-neoplastic regions co-determines patient clinical outcomes in early-stage lung cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023.

[2]Zhang B, Yao K, Cheng C. Immune infiltration difference between tumor and adjacent normal regions is prognostic for gastric cancer patients[J]. Clinical and Translational Discovery, 2022, 2(1): e8.

本文作者丨譚碩

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