編者按

(資料圖片僅供參考)

本文由【時光派研究院】編譯自生物學前沿信息網站proto.Life。一款抗衰藥步入臨床，再邁入市場要歷經多少磨難？

咨詢了多位長壽領域的世界領先專家，包括Nir Barzilai和多家長壽科技公司的CEO，他們各執一詞，但一些專家相信一款抗衰藥進入市場只是時間問題。

然而足足沉寂了8年的二甲雙胍大型臨床試驗TAME，顯然缺的不是時間。這項由美國阿爾伯特·愛因斯坦醫學院衰老研究所所長Nir Barzilai博士負責的試驗，啟動之初，一半以上資金由匿名者支持，然而受疫情影響，被迫中止，已籌集的幾千萬資金也沒了下文。

采訪者從Barzilai教授口中了解到TAME試驗有了最新進展，今年或能重新啟動該項目。

早在上世紀50年代，二甲雙胍就在歐洲獲批用于治療2型糖尿病，并于20世紀90年代獲得美國FDA批準。

在許多臨床試驗中，二甲雙胍似乎還可以延長服用者健康壽命，改善整體健康狀況，降低住院率，并延長壽命。

因此，它被當作一種潛在的抗衰藥物，這也是為什么早在2015年，Nir Barzilai教授就制訂了二甲雙胍TAME試驗的初始計劃。

TAME試驗的全稱是“二甲雙胍靶向衰老（Targeting Aging with Metformin）”，“tame”亦有“馴服”之意。

該試驗旨在更廣泛地測試二甲雙胍對年齡相關疾病的預防保護作用，特別是作為一項雙盲、安慰劑對照臨床試驗，它能夠建立醫學證據的金標準。

這項試驗擬招收3000名志愿者，受試者年齡分布在65-79歲之間，他們將在美國14個領先的研究機構進行后續數據跟蹤。

志愿者將每天服用一次安慰劑或二甲雙胍的緩釋劑，持續6年。該研究將跟蹤藥物預防年齡相關疾病的效果，并提供改善的健康結果。

TAME試驗前期需要籌集5500至7500萬美元的資金，資金難以籌集的原因是二甲雙胍不是專利藥物，無法吸引制藥公司將它開發為抗衰藥物，因為出售已經失去專利的藥物無法成為億萬富翁。此外，二甲雙胍太便宜了，大約10美分（約合人民幣0.69元）一粒。

然而，好不容易獲得了高達4000萬美元的匿名者贊助，因新冠疫情導致該試驗的啟動被推遲，TAME就像許多臨床試驗一樣失去了資金支持。

截至目前，Barzilai團隊仍在苦苦尋找資金。今年1月，甚至有人拉出ChatGPT幫忙，尋求幫助Barzilai解決資金問題的最好方法。

對此，Barzilai在推特上公開回復，“我們嘗試了ChatGPT所提及的所有方法，發表了近千頁的研究計劃，也和FDA協商獲得了14個研究中心的支持。”語句中透漏出Barzilai的些許無奈，但他依然沒有放棄繼續尋找機會[1]。

用盡千方百計，還是沒能從美國國立衛生研究院獲得試驗資金。“美國國立衛生研究院審查了我們申請的研究項目撥款，得出的結論是我們"瘋了’，認為單憑這種藥物就可以抵抗衰老。”他在推特上寫道。

圖注：今年1月，Barzilai博士推特回復籌集資金現狀

Barzilai還提到，他們推出了一項名為TAME-BIO的獨立小型試驗，將在四個醫療中心招募約250人，專注于尋找衰老的一般生物標志物。

2018年，TAME試驗啟動初期，Barzilai團隊就召集了一個專家小組進行全面的文獻審查，以確定258種衰老和年齡相關疾病的初步候選生物標志物[2]。

這些生物標志物的價值在于，它們可以成為其他潛在長壽藥物或干預措施臨床試驗的替代靶點。如果一種抗衰藥物對這些替代靶點產生效果，可能會讓FDA或其他監管機構信服這種抗衰藥物的短期試驗。

Barzilai表示，TAME-BIO試驗的資金已經到位，該試驗可能會在今年開始。至于更大型的TAME試驗，傳言稱有一筆數目客觀的資金支持，但無從考證。

“我們一有錢就即刻展開試驗。”Barzilai說道。

像二甲雙胍這樣的已知藥物，想完成進一步的抗衰藥物臨床試驗要歷經幾重困難？所需時間金錢成本有多少？

寒武紀生物技術公司的首席執行官James Peyer說，第一種獲得FDA批準的抗衰藥物可能已出現在大眾視野，也許它已批準用于某種適應癥，并且只需要通過臨床試驗來驗證它能延長壽命。

“雖然我們現在已經有80種衰老干預措施，但其中約20種只能延長小鼠的健康壽命。”他指出。

這些干預措施指的是市場上所有可能被重新利用的已知藥物，以及所有正在進行試驗的、尚未被批準用于治療任何疾病的化合物。Peyer說，其中少部分有足夠的證據支持，可以進行大型臨床試驗。

問題是給線蟲或小鼠服用藥物很容易，它們的生命周期很短，以周或月為單位，但是我們需要數年的時間進行大規模、雙盲、隨機的人體臨床試驗，才能證明延長人類的壽命的結論。

除了付出的時間成本，藥物臨床也十分昂貴，并且可能面臨最終的失敗。許多藥物都在后期臨床試驗中失敗。

需要等多久才能驗證服用一種試驗性藥物的效果？Peyer答道：“6年，需要6年時間，耗資1.5億美元。必須等這么長時間，才能證明健康結果改善的情況——比如減少與年齡有關的疾病、減少住院治療時間和延長壽命。”

任何潛在的長壽藥物都是一種真正的預防性藥物，它可以避免與年齡有關的疾病并改善整體健康狀況。

而直接進行新藥測試有風險，如果服用一種安全性和有效性未被驗證的藥物，試圖直接進入6年、1.5億美元的臨床試驗，也許會有收益，但無法規避6年的時間成本和可能面臨失敗的風險。

相比之下，對于已知的預防藥物，研究人員通常會首先測試其治療特定疾病的能力。一旦證明它的安全性，并且對較小的適應癥有效，接下來就會進入更昂貴、更大型的預防試驗。

這就是目前長壽領域許多公司采取的方式——“墊腳石”方法，采用已有藥物驗證它們的延壽效果。

這些藥物解決衰老問題的原理很簡單，生物技術公司Retro Biosciences的首席執行官Joe Betts-LaCroix認為：理論上來說，抗衰藥物的起效方式并非對抗單一疾病，而是更廣泛的衰老機制，比如解決衰老12大標識中的任意一種。

根據Betts-LaCroix的說法，這涉及到衰老生物學世界的深層假設：有很多年齡相關的疾病，但驅動它們的總體衰老機制要少得多。

如果把衰老想象成一個正在漏水的大壩，如果大壩破裂，洪水將造成巨大的財產損失，有人會受傷，有人會被淹死，電路系統癱瘓，泥漿滿街道，霉菌會蔓延。

而后續能補救的，可以是準備沙袋，清除街道上的泥漿，請工程師快速恢復電力，從而解決表面的問題，或者你也可以從源頭阻斷——搶先修復大壩。

衰老生物學“深層假設”的涵義就是：搶先一步修復大壩，從而避免處理洪水侵襲的后患。

“提前預防是為了讓整個身體對疾病更有恢復力。” Nir Barzilai教授解釋說，“如果你正在經歷一種棘手的疾病，首先你必須有一個好身體，老年療法就是在治療整個身體。”

“如果你能很好地干預一種衰老途徑，你就可以用一種療法同時治療或預防多種下游疾病。” Betts-LaCroix說道。抗衰藥物的最終目標也是如此，不是解決某一種特定疾病，而是對抗廣泛的衰老機制。

至于我們多久之后才能獲得批準的“長壽”藥物？Peyer想象10年后的某一天，醫生會開出像治療膽固醇或高血壓藥物一樣的藥物，來降低衰老的生物標志物，就像我們服用他汀類藥物來降低膽固醇或降壓藥來降低血壓一樣延緩衰老。

他預測，即將面世的長壽藥物的美妙之處在于，大多數首批進入市場的藥物將是制造成本低廉的小分子藥物——類似降低膽固醇的他汀類藥物。

這樣可以保持抗衰藥物低廉的價格，并擴大它們的使用范圍。一些專家甚至預測，廉價的抗衰藥物實際上可能對中低收入國家獲得的健康生活年限產生最大影響。

根據世界衛生組織數據，心臟病、癌癥和糖尿病等慢性非傳染性疾病導致的死亡約占全球死亡總數的75%，其中每年約1700萬70歲以下的人“過早”死亡。

這些過早死亡的人群中，86%的人生活在中低收入國家，而他們恰恰是抗衰老藥物影響最大的人群。

—— TIMEPIE ——

參考文獻

[1]https://twitter.com/NirBarzilaiMD/status/1617885323463360513?cxt=HHwWgoDQhaeI8fMsAAAA

[2]Justice, J., Ferrucci, L., Newman, A., Aroda, V., Bahnson, J., & Divers, J. et al. (2018). A framework for selection of blood-based biomarkers for geroscience-guided clinical trials: report from the TAME Biomarkers Workgroup.Geroscience,40(5-6), 419-436. doi: 10.1007/s11357-018-0042-y

[3]/2023/04/the-stepping-stone-approach-to-getting-longevity-drugs-to-market/

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